6月27日凌晨2点，中国科学家在《科学》（Science）杂志上线的最新研究成果发现，Aldh1a2基因的表达不足导致的视黄酸合成不足是高等哺乳动物小鼠耳廓再生失败的核心机制。在激活该基因后，小鼠耳廓实现了再生。这为深入理解进化过程中哺乳动物的再生能力丢失提供了新的见解，并为再生医学和人类受损器官的重建与再生提供了重要靶标。
上述研究由北京生命科学研究所林炜锋博士研究生、贾小慧博士研究生、北京华大生命科学研究院石小峰副研究员、西北农林科技大学赫秋亚副教授、北京华大生命科学研究院张盼玉助理研究员为论文共同第一作者。北京生命科学研究所王伟研究员、北京华大生命科学研究院邓子卿研究员和西北农林科技大学罗军教授为论文共同通讯作者。
研究截图
小鼠耳廓为何不能再生？关键在这个基因
“在自然界中，很多低等动物都拥有极强的再生能力，但随着物种演化，人类、小鼠等高等动物仅保留有限的能力。”北京生命科学研究所研究员王伟介绍，耳廓虽然结构简单，但包含多种细胞类型，如肌肉、表皮、皮肤、软骨和脂肪组织。此外，耳廓在形态和感知能力上具有多样性。
“哺乳动物中存在大量可再生耳廓的物种，如果我们在家兔的耳朵上打一个直径4毫米或8毫米的小洞，在1个月内缺失的组织就能恢复如初。而小鼠就不具备这种再生能力，受伤后只能伤口愈合，无法实现再生。通过单细胞组织研究，我们发现了一些关键的细胞群体，表明再生能力主要与损伤后的细胞行为相关。”王伟说。
研究团队选取了哺乳动物特有器官耳廓（外耳）为研究模型，基于单细胞RNA测序和华大自主研发的时空组学技术Stereo-seq，描绘了可再生物种（兔子）与不可再生物种（小鼠）耳廓损伤后再生/修复的高分辨率单细胞时空动态过程，逐时逐步观察伤口处每个细胞类型的变化和基因表达动态，精确对比再生过程和普通愈合过程有何不同。
结果发现，小鼠耳廓再生失败与视黄酸合成不足有关。视黄酸是维生素A的一种代谢产物，与细胞发育密切相关。而小鼠视黄酸不足主要是因为视黄酸合成限速酶Aldh1a2的表达不足，以及视黄酸本身的降解加速。
兔子耳廓再生与小鼠耳廓修复过程中视黄酸的合成和降解
关键基因“开关”的进化丢失
为什么小鼠的Aldh1a2基因表达会不足？科研团队通过进化生物学比较发现，在兔子的基因组中，保留了负责调控Aldh1a2基因的一些关键DNA序列。这些调控序列被称为“增强子”，可以理解为基因表达的开关或加速器。研究人员在兔子Aldh1a2基因附近发现了6个活跃的增强子（AE1～AE6），其中有两个增强子（AE1和AE5）在耳廓受伤再生时会被强烈激活，相当于在兔子受伤后及时按下“开关”，大大提高了Aldh1a2的表达，在兔子伤口处源源不断地产生视黄酸，帮助组织再生。
可惜的是，研究团队仅在小鼠对应的基因区域找到了1个活性增强子（AE3），其他与再生相关的调控元件都已失活。
研究团队介绍，换句话说，小鼠体内调控Aldh1a2基因的“按钮”大都消失了，受伤后想要大幅度开启Aldh1a2基因表达非常困难。这一进化差异解释了为什么小鼠耳廓受伤后Aldh1a2“叫不醒”、视黄酸产量提不高，从而无法像兔子那样再生组织。
激活关键基因，小鼠耳廓再生
如果人为按下这些丢失的“开关”，是否就能让失去再生能力的动物实现再生呢？研究团队进行了探索：他们尝试直接激活Aldh1a2基因或外源补充视黄酸，发现都可以使本不具备再生能力的成年小鼠耳廓伤口，出现了多能性细胞（成纤维细胞），从而重建了耳廓的软骨与神经组织。也就是说，小鼠耳朵的伤口不再只是简单结疤，而是实现了再生。
此外，研究团队还将兔子的增强子AE1导入小鼠的基因组，结果发现，受伤后的小鼠耳廓Aldh1a2基因表达显著提高，视黄酸增加，耳廓的再生能力也得到明显提升。
王伟表示，此次实验让原本不具备再生能力的小鼠，完全获得了再生能力，这是该领域内的重要突破。“研究揭示了器官再生能力丢失的关键因素，为未来解决中枢神经系统和内脏器官如心脏的功能再生提供了新的解决方案。”
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